Già nel 1137 è in grado di sostenere un vittorioso assedio contro Lotario III e di respingere altri due assedi: di Federico Barbarossa nel 1167; del suo luogotenente Cristiano Arcivescovo di Magonza affiancato dalla flotta di Venezia, nel 1174. L'assedio dura dal 1° aprile alla metà di ottobre. In questo ultimo assedio, il più lungo e penoso, rifulge la forte e coraggiosa tempra del popolo anconitano.

La giovane vedova Stamira, in una audacissima sortita, corre ad accendere una botte di materie infiammabili provocando l'incendio di una torre mobile nemica. Un sacerdote, tale Giovanni da Chiò (Claudio), gettandosi a nuoto nel porto in tempesta, taglia con una scure la gomena della nave ammiraglia dei Veneziani, alleati del Barbarossa, provocando l'affondamento di varie navi nemiche. Forze alleate, condotte da Guglielmo Marcheselli d'Este di Ferrara e dalla contessa di Bertinoro Aldruda Frangipani, determinano la liberazione della città. Dopo tanta ferocia di guerre e di lotte, una pagina di pace: un povero fraticello viene dalla sua Umbria ad Ancona per imbarcarsi per l'Oriente: è San Francesco d'Assisi (1219). Una predicazione di amore tra gli uomini più che mai necessaria, perché pure Ancona conosce numerose lotte con le città vicine.

Intanto Ancona, ormai importante Repubblica Marinara, si arricchisce con i suoi fortunati traffici con l'Oriente. Splendide testimonianze di questa sua attività sono la Cattedrale di San Ciriaco, il Palazzo del Senato, la Chiesa di Santa Maria della Piazza, costruiti nel semplice ed armonioso stile romanico.
Con la venuta del Poverello sorge sull'Astagno un convento francescano (poi ospedale militare), le discordie cittadine indeboliscono le difese, e ciò rende possibile al Malatesta di erigere la fortezza di San Cataldo sul Colle dei Cappuccini, e successivamente al Cardinale Albornoz di ingrandirla e rafforzarla, per opera di Ugolino di Montemarte. La fortezza è come una freccia nel fianco della libertà anconitana; molti decenni di lotte saranno necessari per liberarsene. Gli anconitani sono a buon punto nelle trattative con la Chiesa per riavere la Rocca, ma il castellano Ferrante da Moggia dichiara di tenerla a nome dell'antipapa Clemente. E' necessario un lungo assedio e alla fine, nel 1383, la Rocca viene espugnata e distrutta. In tale circostanza il Senato Anconitano riceve dai Priori delle Arti e dai Gonfalonieri di Giustizia del popolo di Firenze l'elogio più caloroso: "Avete finalmente scosso, amici carissimi, il giogo del vostro servaggio che il presidio dell'inespugnabile rocca vi teneva sopracapo! O uomini che diffondete l'odore delle virtù dei vostri progenitori! O veri italiani!" Gli anconitani sono fieri difensori delle patrie libertà, ma sono anche provetti lavoratori, avveduti commercianti e valenti navigatori; quando il Pontefice Urbano V, allora residente in Avignone, rientra in Italia, tra le tante navi delle città marinare andate ad incontrarlo, c'è una galea anconitana; e proprio su questa si imbarca per intraprendere il suo viaggio.

Narra il cronista Oddo di Biagio "La galea fu fatta in Ancona de tanta e tale lunghezza, quale mai si fu veduta la simile, con celle e camere dipinte e ornate come fossero stanze di palazzi. E fu armata de marinai e de vogatori de Ancona" (1367). L'onorifica preferenza viene accordata anche ad un'altra galea, comandata dall'anconitano Nicolò di Bartolomeo Toroglioni, quando Papa Gregorio XI riporta definitivamente la corte pontifica dalla Francia in Italia, nel 1377. Ma della fierezza del popolo anconitano sono ricche le cronache. Galeazzo Malatesta, nel 1413, tenta un assalto a Capodimonte; ma la pronta e vigorosa difesa respinge il nemico che lascia centinaia di morti e prigionieri.
Tra i valorosi difensori va citato Ciriaco Pizzecolli, profondo studioso del mondo antico considerato il fondatore dell'archeologia. Anche Francesco Sforza tenta di avere a tradimento la città; le sue spie vengono scoperte, chiuse dentro sacchi e gettate in mare con pietre al collo. Tra gli sforzeschi nasce il detto: "Ancona da bere e non da mangiare" (1443). Altra prova della importanza del porto è la Crociata contro i Turchi promossa da Papa Pio II (Enea Silvio Piccolomini); qui viene il Papa con tutta la corte pontificia per riunire la flotta delle potenze cristiane, che avrebbe dovuto liberare i mari dalle violenze e dalle ruberie dei corsari Musulmani. Se non che il Papa muore e i Turchi continuano a farla da padroni (1464). Nonostante tutto le arti e i commerci fioriscono e proprio in questo periodo la città si arricchisce di palazzi ed opere d'arte. L'architetto Giovanni Pace detto Sodo, costruisce la Loggia dei Mercanti , la cui facciata gotica si deve a Giorgio da Sebenico. A Giorgio da Sebenico si devono anche i portali di Sant'Agostino e di San Francesco alle Scale, nonché la facciata del Palazzo Benincasa in via della Loggia. Altri artisti lasciano nobili segni del loro lavoro: Francesco Martini senese, i Maestri Pietro e Matteo di Anongiacomo e il pittore Melozzo da Forlì, nel Palazzo già degli Anziani e ora della Prefettura; Marino di Marco Cedrino veneziano, uno degli architetti della Basilica di Loreto, nel portale della Chiesa della Misericordia; i pittori Carlo Crivelli, Lorenzo Lotto, Tiziano, veneti, in numerosi mirabili dipinti. Successivamente Pellegrino Tibaldi affresca l'interno della Loggia dei Mercanti, disegna la Fontana delle Tredici Cannelle e dipinge un salone del Palazzo Ferretti agli Scalzi: Andrea Lilli da Ancona dipinge numerose apprezzate tele che si conservano ancora nella Civica Pinacoteca.