Con la caduta di Rodi la minaccia turca diventa sempre più pericolosa: il Pontefice offre ad Ancona di fortificare la città a sue spese: Antonio da Sangallo amplia la poderosa Cittadella sull'Astagno (1532), per incarico di Clemente VII. La imponente costruzione segna la fine del libero comune di Ancona. Le rivalità e le lotte di predominio tra le città sono sempre più forti; in particolare Venezia fa sentire il peso della sua potenza; le piraterie dei Musulmani rendono pericolose le coste marittime: d'altra parte il pontificato romano sembra assicurare una sufficiente protezione e sicurezza: sono forse questi alcuni dei motivi per cui gli anconitani non si oppongono con la consueta fierezza al nuovo dominio.
La città conosce, tra l'altro, un periodo assai fosco e depresso tra la fine del 1600 e i primi decenni del 1700; i commerci marittimi languono e di conseguenza le industrie sono quasi paralizzate; e sì che l'arsenale, la concia dei pellami, le lavorazioni di lane, di cordami, di zucchero hanno avuto momenti di ricca produzione e di intensa esportazione! Fortunatamente Papa Clemente XII (Lorenzo Corsini) contribuisce a fare rinascere la città accordandole il porto franco nel 1732 e arricchendola di notevolissime opere; l'architetto Vanvitelli disegna e costruisce il Lazzaretto, progetta la sistemazione dell'intero porto, costruisce l'Arco Clementino, ricostruisce la facciata e la Chiesa del Gesù.
La rinascita economica permette notevoli restauri e lavori cittadini; in seguito Carlo Marchionni costruirà San Domenico, ed il figlio Filippo Marchionni la monumentale Porta Pia, in omaggio a Papa Pio VI. La rivoluzione francese risveglia anche in Italia ed in Ancona aneliti di libertà, che prepareranno il Risorgimento. Nel 1797 Ancona viene occupata dai francesi; Napoleone Bonaparte è ospite della città e vuole che gli venga recato il quadro della Madonna del Duomo, avendo saputo che l'immagine aveva miracolosamente mosso gli occhi. Due anni dopo gli Austriaci assediano duramente la città e la tolgono ai Francesi i quali tornano ad occuparla nel 1801. I contatti con i Francesi seminano un fecondo amore di libertà; e la prima guerra di Indipendenza vede molti anconitani nelle file dei combattenti. Tanto tenace e strenua è la resistenza che la città oppone agli Austriaci nel 1849 da meritare la medaglia d'oro al valore militare. Ormai gli eventi maturano; nella seconda guerra di Indipendenza, a centinaia gli anconitani accorrono sui campi di Lombardia. La spedizione dei Mille vede a Calatafimi l'eroismo dell'anconitano Augusto Elia che fa scudo del suo corpo a Garibaldi e riceve un proiettile in gola. Il generale Cialdini vince il 18 settembre 1860 le truppe pontificie a Castelfidardo; il vinto generale Lamoricière si rifugia, con poche decine di cavalleggeri, nella nostra città, ma per pochi giorni. Infatti il 28 settembre la flotta dell'ammiraglio Persano apre il fuoco contro la Lanterna posta sul Molo Nord: la fregata Vittorio Emanuele, vicinissima, lancia una bordata contro il forte e colpisce, attraverso una finestrella, la polveriera; la Lanterna salta seppellendo i 125 artiglieri che la difendono.
La resa è firmata e il generale Fanti entra il 29 settembre in Ancona con le truppe italiane. Dieci anni prima Francesco Podesti (1800-1895) dipinge per il Comune il grandioso quadro rievocante "Il Giuramento degli Anconitani". Lo stesso Podesti è chiamato da Papa Pio IX ad affrescare in Vaticano le glorie della Immacolata.
